Crestor, 40 mg, comprimate filmate

Compoziţie

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

CRESTOR 40 mg

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine rosuvastatină 40 mg sub formă de rosuvastatină calcică 41,6 mg.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Indicaţii şi contraindicaţii

Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemie primară (tip IIa, care include şi hipercolesterolemia familială – forma heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al dietei la pacienţii care nu răspund adecvat numai la dietă şi la alte metode de tratament non-farmacologic (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).

Hipercolesterolemie familială – forma homozigotă, ca tratament adjuvant al dietei şi al altor metode de scădere a lipidemiei (de exemplu afereza LDL) sau în cazurile în care aceste tratamente nu sunt adecvate.

Doze şi mod de administrare

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în funcţie de obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile actuale de tratament.

Doza iniţială recomandată este de 10 mg administrată oral, o dată pe zi, doză cu care la majoritatea pacienţilor pot fi controlate valorile lipidelor. Dacă este necesar, doza poate fi crescută după 4 săptămâni la 20 mg (vezi pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice). Dublarea dozei la 40 mg trebuie avută în vedere doar pentru pacienţii cu hipercolesterolemie severă, care au un risc cardiovascular crescut (mai ales cei cu hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale).

Crestor poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Utilizarea la copii

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copil nu au fost încă stabilite. Experienţa pediatrică este limitată la un număr mic de copii (cu vârste de 8 ani şi peste) cu hipercolesterolemie familială – forma homozigotă. De aceea, în prezent Crestor nu este recomandat pentru uzul pediatric.

Utilizarea la vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Doze la pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Utilizarea Crestor la pacienţi cu insuficienţă renală severă este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii şi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Crestor este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).

Rasă

La subiecţii japonezi şi chinezi a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale şi 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

Contraindicaţii

Crestor este contraindicat:

• la pacienţi cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii produsului.
• la pacienţi cu boală hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita superioară a normalului.
• la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).
• la pacienţi cu miopatie.
• la pacienţi care primesc tratament concomitent cu ciclosporină.
• în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare.

Atenţionări speciale şi interacţiuni

Atenţionări şi precauţii speciale

Efecte renale

Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip „dipstick” şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de Crestor, în special 40 mg şi în cele mai multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8 Reacţii adverse). În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg, la efectuarea controlului de rutină trebuie avută în vedere şi evaluarea funcţiei renale.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la pacienţii trataţi cu Crestor au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia, şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 ori limita superioară a normalului), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5 ori limita superioară a normalului, atunci tratamentul nu trebuie început.

Înainte de tratament

Crestor, ca şi ceilalţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză:

• insuficienţă renală,
• hipotiroidie,
• antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare,
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor
• abuz de alcool etilic
• vârstă > 70 ani
• situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

Rasa

Studiile de farmacocinetică au evidenţiat o creştere a expunerii sistemice la subiecţii japonezi şi chinezi comparativ cu cei caucazieni (vezi 4.2 Doze şi mod de administrare şi 5.2 Proprietăţi farmacocinetice).

La aceste categorii de pacienţi riscul tratamentului trebuie apreciat în raport cu potenţialul beneficiu şi se recomandă monitorizarea clinică. Dacă, iniţial, concentraţiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori limita superioară a normalului) tratamentul nu trebuie început.

În timpul tratamentului

Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 ori limita superioară a normalului) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt < 5 ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu Crestor sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă.

Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată.

În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu Crestor şi un alt tratament concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, asocierea Crestor şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiei plasmatice de lipide prin administrarea asociată de Crestor şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. (Vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni şi pct. 4.8 Reacţii adverse).

Crestor nu trebuie utilizat la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).

Efecte hepatice

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Crestor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Crestor trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară din hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Crestor.

Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu Crestor şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).

Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Antagonişti de vitamină K: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de Crestor la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină) pot duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de Crestor poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR- ului.

Gemfibrozil: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, utilizarea concomitentă de Crestor şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a Cmax (concentraţia plasmatică maximă) şi ASC ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale).

Antiacide: Administrarea simultană de Crestor şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Crestor. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină: Administrarea simultană de Crestor şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a C_max a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement

therapy): Administrarea concomitentă de Crestor şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent Crestor şi HRT şi, de aceea, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată.

Alte produse medicamentoase: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină sau fenobarbital. Gemfibrozilul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (> sau egale cu 1 g/zi) cresc riscul de miopatie atunci când sunt administrate concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil deoarece ei pot produce miopatie când sunt administraţi singuri (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale).

Enzimele citocromului P450: Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Nu s-au observat interacţiuni clinic semnificative între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Administrarea concomitentă de itraconazol (un inhibitor al CYP3A4) şi rosuvastatină a dus la creşterea ASC a rosuvastatinei cu 28%. Această creştere mică nu este considerată ca fiind semnificativă clinic. De aceea, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P450.

Sarcina şi alăptarea

Crestor este contraindicat în sarcină şi alăptare.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Dacă o pacientă rămâne însărcinată în timpul utilizării acest produs, tratamentului trebuie întrerupt imediat. Rosuvastatina se excretă în lapte, la şobolan. Nu există date privind excreţia în lapte, la om. (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării Crestor asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, Crestor este puţin probabil să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.

Reacţii adverse şi supradozaj

Reacţii adverse

Evenimentele adverse care apar la administrarea Crestor sunt în general uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% din pacienţii trataţi cu Crestor au fost excluşi din cauza evenimentelor adverse.

Evenimentele adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţă astfel: frecvente (>1/100, <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000, < 1/100); rare (>1/10000, < 1/1000).

Sistem nervos central

Frecvente: cefalee, ameţeli

Tulburări gastro – intestinale

Frecvente: constipaţie, greaţă, dureri abdominale

Afecţiuni ale sistemului imun

Rare: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem.

Afecţiuni ale pielii şi ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: prurit, rash şi urticarie.

Tulburări musculoscheletale, ale ţesutului conjunctiv şi osos

Frecvent: mialgie

Rare: miopatie, rabdomioliză.

Afecţiuni generale Frecvente: astenie

Tulburări la nivelul pielii şi ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: prurit, rash, urticarie

Tulburări la nivelul sistemului imunitar

Rare: reacţii de hipersensibilitate incluzând angioedem

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip „dipstick” şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu Crestor. Modificări ale proteinelor urinare de la „absente” sau „urme”, la „++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la „absente” sau „urme” la „+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de boală renală acută sau progresivă.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la pacienţii trataţi cu Crestor au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia, şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.

La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori limita superioară a normalului), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale).

Efecte la nivel hepatic: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

Supradozaj

Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu.

Proprietăţi farmacologice şi farmaceutice

PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante; hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG – CoA reductazei Cod ATC: C10A A07

Mecanism de acţiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL şi LDL.

Efecte farmacodinamice

Crestor scade concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte HDL-colesterolul. De asemenea, Crestor scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo- B/ApoA-I .

Tabelul 1. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Eficacitate clinică

Crestor este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, Crestor s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins nivelele ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială – forma heterozigotă trataţi cu Crestor în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C de către EAS (<3 mmol/l).

Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie familială – forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20 – 40 mg rosuvastatina. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.

În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, Crestor a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor atunci când a fost administrat în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C atunci când a fost administrat în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale).

Rosuvastatina nu s-a dovedit a preveni complicaţiile asociate ale anomaliilor lipidice, cum ar fi boala coronariană, atâta timp cât studiile studiile de mortalitate şi morbiditate efectuate cu Crestor nu au fost încă definitivate.

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţia: Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolism: Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9 iar izoenzimă 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.

Excreţia: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Linearitate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice, nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Populaţii speciale:

Vârsta şi sexul: Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei.

Rasa: studii de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a ariei medii de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp la japonezii din Japonia şi chinezii din Singapore comparativ cu populaţia caucaziană.

Nu s-a determinat contribuţia factorilor de mediu sau genetici la aceste diferenţe observate. La populaţiile de tip caucazian, hispanic, african şi afro-caraibian, nu s-au evidenţiat diferenţe clinice. O analiză populaţională de farmacocinetică, nu a relevat diferenţe semnificative ale farmacocineticii între populaţiile caucaziană, hispanică, africană sau afrocaraibiană.

Insuficienţa renală: Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi.

Insuficienţa hepatică: Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child- Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică.

PROPRIETĂTI FARMACEUTICE

Lista excipienţilor

Nucleu: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, fosfat de calciu, crospovidonă, stearat de magneziu.

Film: lactoză monohidrat, hipromeloză, triacetat de glicerol, dioxid de titan (E171), oxid roşu de fer (E172).

Incompatibilităţi

Nu este cazul.

Alte informaţii

Perioada de valabilitate

3 ani.

Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30^oC, în ambalajul original.

Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere a câte 14 comprimate filmate.

Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

Nu este cazul.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AstraZeneca UK Limited

600 Capability Green, Luton Bedfordshire, Marea Britanie, UK, Lu 1 3Lu

NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

4190/2004/01

DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI

Autorizare, Februarie 2004

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie, 2004