Midazolam, soluţie injectabilă, 1 mg/ml

Compoziţie

Compoziţie

Un ml soluţie injectabilă conţine midazolam 1 mg sub formă de clorhidrat de midazolam 1,11 mg şi excipienţi: clorură de sodiu, acid clorhidric 1N, apă pentru preparate injectabile.

Fiecare fiolă de 2 ml soluţie injectabilă conţine 2 mg midazolam pentru injectare i.v., i.m. şi administrare rectală; fiecare fiolă de 5 ml soluţie injectabilă conţine 5 mg midazolam pentru injectare i.v., i.m. şi administrare rectală.

Grupa farmacoterapeutică: hipnotice şi sedative; derivaţi de benzodiazepine.

Indicaţii şi contraindicaţii

Indicaţii terapeutice

Midazolamul este un hipnotic cu durată scurtă de acţiune, indicat în:

La adulţi

• Sedare cu păstrarea stării de conştienţă înaintea şi în timpul procedurilor diagnostice şi terapeutice realizate cu sau fără anestezie locală.
• Anestezie
• premedicaţie înainte de inducţia anesteziei generale;
• inducţia anesteziei;
• sedare în anestezia combinată.
• Sedare în unităţile de terapie intensivă.

La copii

• Sedare cu păstrarea stării de conştienţă înaintea şi în timpul procedurilor diagnostice şi terapeutice realizate cu sau fără anestezie locală;
• Anestezie
• premedicaţie înainte de inducţia anesteziei generale.
• Sedare în unităţile de terapie intensivă.

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la midazolam, la alte benzodiazepine sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

Sedare cu păstrarea stării de conştienţă la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă sau depresie respiratorie acută. Şoferi.

Precauţii

Midazolamul trebuie administrat numai dacă sunt disponibile facilităţi de resuscitare specifice pentru vârsta şi greutatea pacientului deoarece administrarea i.v. a midazolamului poate deprima contractilitatea miocardică şi poate determina apnee. În cazuri rare, au apărut evenimente adverse cardio-respiratorii. Acestea au inclus deprimare respiratorie, apnee, stop respirator şi/sau stop cardiac. Aceste incidente potenţial letale apar în special când administrarea s-a făcut prea rapid sau în doză prea mare.

Când midazolamul este utilizat ca premedicaţie, este obligatorie o observare adecvată a pacientului după administrare pentru că sensibilitatea interindividuală variază şi pot să apară simptome ale supradozajului.

Benzodiazepinele trebuie folosite cu precauţie maximă la pacienţii cu antecedente de abuz de alcool etilic sau de medicamente.

Toleranţă

A fost raportată o pierdere a eficacităţii midazolamului atunci când a fost utilizat pentru sedarea de lungă durată în unităţile de terapie intensivă.

Dependenţă

Dacă midazolamul este utilizat pentru sedarea de lungă durată în unităţile de terapie intensivă, trebuie avut în vedere faptul că se poate dezvolta depedenţă fizică la midazolam. Riscul dezvoltării dependenţei creşte proporţional cu doza şi durata tratamentului.

Simptomele sindromului de sevraj

În timpul tratamentului prelungit cu midazolam în unităţile de terapie intensivă, se poate dezvolta dependenţa fizică. De aceea, întreruperea bruscă a tratamentului va fi însoţită de simptome de sevraj. Pot să apară următoarele simptome: cefalee, dureri musculare, anxietate, stare de tensiune, nelinişte, confuzie, iritabilitate, insomnie de rebound, modificări de dispoziţie, halucinaţii şi convulsii. Deoarece riscul de apariţie a simptomelor de sevraj este mai mare după întreruperea bruscă a tratamentului, se recomandă ca doza să fie scăzută treptat.

Amnezia

Midazolamul produce amnezie anterogradă (frecvent acest efect este de dorit în situaţii cum sunt înainte şi în timpul procedurilor diagnostice şi chirurgicale), a cărei durată este direct proporţională cu doza administrată. Amnezia prelungită poate reprezenta o problemă la pacienţii în ambulator care sunt externaţi după intervenţie. După administrarea midazolamului pe cale parenterală, pacienţii trebuie externaţi din spital sau din cabinetul de consultaţii numai dacă sunt însoţiţi.

Reacţii paradoxale

Reacţii paradoxale cum sunt agitaţie, mişcări involuntare (inclusiv convulsii tonico-clonice şi tremor muscular), hiperactivitate, ostilitate, reacţii de furie, agresivitate, excitaţie paroxistică şi violenţă au fost asociate uneori cu administrarea midazolamului. Aceste reacţii pot să apară când se administrează doze mari şi/sau când injectarea s-a făcut prea rapid. Cea mai mare incidenţă a acestui tip de reacţii a fost raportată la copii şi vârstnici.

Interacţiuni şi atenţionări speciale

Interacţiuni

Metabolizarea midazolamului este mediată aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4 a citocromului P450. Inhibitorii şi inductorii acestei izoenzime (vezi pct. Precauţii) ca şi alte substanţe active (a se vedea mai jos) pot determina interacţiuni medicamentoase cu midazolamul.

Deoarece midazolamul suferă fenomenul de prim pasaj hepatic, teoretic, după administrarea parenterală midazolamul va fi mai puţin afectat de interacţiunile medicamentoase şi consecinţele clinice mai puţin relevante.

Itraconazol, fluconazol şi ketoconazol

Administrarea concomitentă de midazolam oral şi unele antifungice azolice (itraconazol, fluconazol, ketoconazol) produce o creştere marcată a concentraţiilor plasmatice de midazolam şi prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, ducând la modificarea importantă a testelor psihosedative. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost crescuţi de la 3 la aproximativ 8 ore.

La administrarea unei doze unice de midazolam in bolus, pentru sedarea de scurtă durată, efectul midazolamului nu a fost crescut sau prelungit semnificativ clinic de către itraconazol şi, de aceea, nu este necesară reducerea dozelor. Totuşi, administrarea de doze mari sau perfuziile de lungă durată cu midazolam la pacienţii care utilizează itraconazol, fluconazol sau ketoconazol, de exemplu în timpul terapiei intensive, poate determina efecte hipnotice care durează mai mult, posibilă recuperare întârziată şi deprimare respiratorie, astfel că este necesară ajustarea dozelor.

Verapamil şi diltiazem

Nu sunt disponibile studii in vivo privind interacţiunea dintre midazolamul administrat intravenos şi verapamil sau diltiazem.

Totuşi, cum este de aşteptat, farmacocinetica midazolamului după administrare orală variază semnificativ clinic la asocierea cu aceste blocante ale canalelor de calciu, până la dublarea valorii timpului de înjumătăţire plasmatică şi a concentraţiei plasmatice maxime, rezultând o performanţă semnificativ redusă în testele pentru funcţiile de coordonare şi cognitive, producând în acelaşi timp sedare profundă. Când se utilizează midazolam oral, se recomandă, de obicei, ajustarea dozelor. Deşi nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic la administrarea de midazolam pentru sedarea de scurta durată, este necesară prudenţă dacă se administrează concomitent midazolam intravenos cu verapamil sau diltiazem.

Antibiotice macrolidice: eritromicina şi claritromicina

Administrarea concomitentă de midazolam oral şi eritromicină sau claritromicină creşte semnificativ aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolamului de aproximativ patru ori şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al midazolamului, mai mult decât dublu, în funcţie de studiu. Au fost observate modificări importante ale testelor psihomotorii şi de aceea, se recomandă ajustarea dozelor de midazolam dacă este administrat oral, datorită întârzierii semnificative a recuperării.

Când s-au administrat doze unice de midazolam in bolus pentru sedarea de scurtă durată, efectul midazolamului nu a fost accentuat sau prelungit semnificativ clinic de către eritromicină deşi s-a înregistrat o scădere semnificativă a clearance-ului plasmatic. Este necesară prudenţă dacă midazolamul este administrat intravenos concomitent cu eritromicina sau claritromicina. Nu au fost evidenţiate alte interacţiuni semnificative clinic între midazolam şi alte antibiotice macrolidice.

Cimetidina şi ranitidina

Administrarea concomitentă de cimetidină (în doze egale sau mai mari de 800 mg/zi) şi midazolam intravenos a crescut într-o mică măsura concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale midazolamului, ceea ce poate duce la o recuperare întârziată, în timp ce administrarea concomitentă de ranitidină nu a avut nici un efect. Cimetidina şi ranitidina nu au afectat farmacocinetica midazolamului administrat oral. Aceste date indică faptul că midazolamul intravenos poate fi administrat concomitent cu doze uzuale de cimetidină (de exemplu, 400 mg/zi) şi ranitidină fără ajustarea dozelor.

Saquinavir

Administrarea concomitentă a unei doze unice intravenoase de 0,05 mg midazolam/kg, după 3 – 5 zile de administrare de saquinavir (1200 mg, de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a scăzut clearance-ul midazolamului cu 56% şi a crescut timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de la 4,1 la 9,5 ore. Numai efectele subiective ale midazolamului (scale vizuale analoge cu menţiunea „efecte generale medicamentoase”) au fost intensificate de saquinavir.

De aceea, o doză unică de midazolam in bolus intravenos poate fi administrată în asociere cu saquinavir. Totuşi, în timpul perfuziei prelungite cu midazolam, se recomandă o scădere a dozei totale pentru a evita recuperarea întârziată (vezi pct. Precauţii).

Alţi inhibitori de protează: ritonavir, indinavir, nelfinavir şi amprenavir

Nu sunt disponibile studii in vivo privind interacţiunea dintre midazolam şi alţi inhibitori de protează. Considerând că saquinavir are cea mai slabă putere inhibitorie asupra CYP3A4 dintre toţi inhibitorii de protează, doza de midazolam trebuie scăzută sistematic în timpul perfuziei prelungite, când este administrat în asociere cu inhibitori de protează, alţii decât saquinavir.

Deprimante ale SNC

Alte medicamente sedative pot potenţa efectele midazolamului.

Clasele farmacologice ale deprimantelor SNC includ opiaceele (când sunt utilizate ca analgezice, atitusive sau tratamente de substituţie), antipsihotice, alte benzodiazepine utilizate ca anxiolitice sau hipnotice, fenobarbital, sedative antidepresive, antihistaminice şi medicamente antihipertensive cu acţiune centrală.

Când midazolamul este asociat cu alte medicamente sedative trebuie luată în considerare sedarea suplimentară.

Mai mult, creşterea suplimentară a deprimării respiratorii trebuie monitorizată cu atenţie în cazul tratamentului concomitent cu opiacee, fenobarbital sau benzodiazepine.

Alcoolul etilic poate creşte marcat efectul sedativ al midazolamului. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în cazul administrării de midazolam.

Sunătoare

Administrarea pe termen lung de sunătoare scade concentraţia plasmatică de midazolam prin inducerea selectivă a CYP3A4. Aceasta poate produce diminuarea activităţii terapeutice a midazolamului. Acest efect este cosiderabil mai mic după administrarea intravenoasă de midazolam, comparativ cu administrarea orală.

Alte interacţiuni

Administrarea i.v. a midazolamului scade concentraţiile minime alveolare (CMA) ale anestezicelor inhalatorii necesare pentru anestezia generală.

Atenţionări speciale

Pacienţii pediatrici cu vârsta sub 6 luni sunt în mod particular vulnerabili la obstrucţia căilor respiratorii şi la hipoventilaţie, de aceea sunt esenţiale creşterea treptată cu doze mici până la obţinerea efectului clinic şi monitorizarea cu atenţie a frecvenţei respiratorii şi a saturaţiei în oxigen.

Rar, au apărut reacţii adverse cardio-respiratorii. Acestea au inclus deprimare respiratorie, apnee, stop respirator şi/sau stop cardiac. Aceste incidente potenţial letale apar mai ales la adulţii cu vârsta peste 60 ani, la cei cu insuficienţă respiratorie preexistentă sau cu funcţie cardiacă alterată şi la copiii cu instabilitate cardiovasculară, în special când administrarea s-a făcut prea rapid sau în doză prea mare.

Se impune precauţie specială când midazolamul se administrează la pacienţii cu risc crescut:

• adulţi cu vârsta peste 60 ani;
• pacienţi debilitaţi sau cu afecţiuni cronice, de exemplu:
• pacienţi cu insuficienţă respiratorie cronică;
• pacienţi cu insuficienţă renală cronică, funcţie hepatică alterată sau insuficienţă cardiacă;
• pacienţi pediatrici, în special cei cu instabilitate cardio-vasculară.

Aceşti pacienţi cu risc crescut necesită doze mai mici (vezi pct. Doze şi mod de administrare) şi trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor precoce de alterare a funcţiilor vitale.

Ca şi în cazul celorlalte deprimante ale SNC şi/sau cu proprietăţi miorelaxante, se impune o atenţie deosebită atunci când se administrează midazolam la un pacient cu miastenia gravis.

Eliminarea întârziată a midazolamului

Eliminarea midazolamului poate fi întârziată la pacienţii trataţi cu inhibitori sau inductori ai CYP3A4 (vezi pct. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni).

De asemenea, eliminarea midazolamului poate fi întârziată la pacienţii cu disfuncţie hepatică, debit cardiac scăzut şi la nou-născuţi.

Copii prematuri şi nou-născuţi

Datorită riscului crescut de apnee, se recomandă prudenţă deosebită în cazul sedării la prematuri şi la copii mai mari (născuţi prematur). Este necesară o monitorizare atentă a ritmului respirator şi saturaţiei în oxigen. Injectarea rapidă trebuie evitată la nou-născuţi. De asemenea, funcţiile organelor nou-născuţilor sunt reduse şi/sau imature, aceştia fiind vulnerabili la efectele respiratorii accentuate şi/sau prelungite ale midazolamului.

Evenimente adverse hemodinamice au fost raportate la pacienţii pediatrici cu instabilitate cardio-vasculară; aministrarea intravenoasă rapidă trebuie evitată la această categorie de pacienţi.

Sarcina şi alăptarea

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a evalua siguranţa midazolamului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar a fost observată toxicitate asupra fătului, ca şi în cazul altor benzodiazepine. Nu sunt disponibile informaţii privind expunerea la midazolam în primele două trimestre de sarcină.

S-a raportat că administrarea midazolamului în doze mari în ultimul trimestru de sarcină, în timpul naşterii sau utilizarea lui pentru inducţia anesteziei pentru operaţia cezariană produce reacţii adverse asupra mamei sau asupra fatului (risc de inhalaţie la mamă, aritmii cardiace fetale, hipotonie, dificultăţi la supt, hipotermie şi deprimare respiratorie la nou-născut).

Mai mult, copiii născuţi de mame tratate cronic cu benzodiazepine în timpul ultimului trimestru de sarcină pot dezvolta dependenţă fizică, cu risc de apariţie a simptomelor de sevraj în perioada postnatală.

În consecinţă, midazolamul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Este de preferat să se evite utilizarea midazolamului în timpul operaţiei cezariene.

În cazul administrării midazolamului pentru oricare intervenţie chirurgicală în cazul sarcinii aproape de termen, trebuie luat în considerare riscul pentru nou-născut.

Midazolamul se excretă în cantităţi mici în laptele matern. Mamele care alăptează trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea pentru 24 ore după administrarea midazolamului.

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Sedarea, amnezia, scăderea capacităţii de concentrare şi a funcţiei musculare, pot influenţa negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Înainte de administrarea de midazolam, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la recuperarea completă. Medicul trebuie să decidă când se pot relua aceste activităţi. Se recomandă ca pacientul să fie însoţit la externare.

Doze şi mod de administrare

Doze standard

Midazolamul este un sedativ puternic care necesită creştere treptată a dozelor şi administrare lentă. Dozele trebuie crescute treptat până la obţinerea în siguranţă a stării de sedare dorite, în funcţie de necesitatea clinică, starea fizică, vârsta şi medicaţia concomitentă. La adulţii cu vârsta peste 60 ani, pacienţi debilitaţi sau cu afecţiuni cronice ca şi la pacienţii pediatrici doza trebuie determinată cu atenţie, luându-se în considerare factorii de risc individuali. Dozele standard sunt prezentate în tabelul de mai jos. Informaţii suplimentare sunt prezentate în textul după tabel.

Sedare cu păstrarea stării de conştienţă

Pentru sedare cu păstrarea stării de conştienţă în vederea intervenţiilor diagnostice sau chirurgicale, midazolamul se administrează intravenos (i.v.). Doza trebuie individualizată şi crescută treptat şi nu trebuie administrată prin injectare rapidă sau in bolus unic. Debutul sedării poate varia individual în funcţie de starea fizică a pacientului şi de circumstanţele administrării (de exemplu viteza de administrare, doza administrată). Dacă este necesar, se pot administra doze suplimentare în funcţie de necesităţile individuale. Debutul efectului este la aproximativ 2 minute după administrare. Efectul maxim este obţinut după aproximativ 5 – 10 minute.

Adulţi

Administrarea i.v. a midazolamului se face lent, cu un ritm de aproximativ 1 mg în 30 secunde. La adulţii cu vârsta sub 60 ani, doza iniţială este de 2 – 2,5 mg midazolam administrată cu 5-10 minute înainte de începerea procedurii. După necesităţi, se pot administra doze suplimentare de 1 mg midazolam. Dozele totale medii variază între 3,5-7,5 mg midazolam. De obicei nu sunt necesare doze totale mai mari de 5 mg midazolam. La adulţii cu vârsta peste 60 ani, pacienţi debilitaţi sau cu afecţiuni cronice, se începe prin administrarea unei doze de 0,5 – 1 mg midazolam. După necesităţi, se pot administra doze suplimentare de 0,5 -1 mg midazolam. De obicei nu sunt necesare doze totale mai mari de 3,5 mg midazolam.

Copii

Administrarea i.v.: doza de midazolam trebuie crescută treptat şi lent până la obţinerea efectului clinic dorit. Doza iniţială de midazolam trebuie administrată într-un interval de 2 – 3 minute. Poate fi necesar să se aştepte 2 – 5 minute pentru a evalua complet efectul sedativ înainte de începerea procedurii sau repetarea dozei. Dacă este necesară sedare suplimentară se continuă administrarea de doze mici până se atinge nivelul de sedare dorit. Sugarii şi copiii cu vârsta sub 5 ani pot necesita doze substanţial mai mari (mg/kg) decât copiii mari şi adolescenţii.

Pacienţi pediatrici cu vârsta sub 6 luni: pacienţii pediatrici cu vârsta sub 6 luni sunt în mod deosebit vulnerabili la obstrucţia căilor respiratorii şi la hipoventilaţie. De aceea, utilizarea în sedarea bazală la copiii cu vârsta sub 6 luni nu este recomandată.

Pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani: doza iniţială este de 0,05-0,1 mg midazolam/kg. Pentru obţinerea efectului dorit poate fi necesară o doză totală de până la 0,6 mg midazolam/kg, dar nu trebuie depăşită doza totală de 6 mg midazolam. Sedarea prelungită şi riscul de hipoventilaţie pot fi asociate cu administrarea de doze mai mari.

Pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani: doza iniţială este de 0,025 – 0,05 mg midazolam/kg. Doza totală este de până la 0,4 mg midazolam/kg până la maximum 10 mg midazolam. Sedarea prelungită şi riscul de hipoventilaţie pot fi asociate cu administrarea de doze mai mari.

Pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 12 şi 16 ani: doza este aceeaşi ca la adulţi.

Administrare rectală: de obicei, doza totală este de 0,3 – 0,5 mg midazolam/kg. Administrarea rectală a soluţiei din fiolă se realizează prin utilizarea unui aplicator de plastic fixat la capătul seringii. Dacă volumul care urmează a fi administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml. Doza totală trebuie administrată odată şi evitată administrarea rectală repetată. Nu se recomandă utilizarea la copiii cu vârsta sub 6 luni, deoarece datele disponibile la această categorie de vârstă sunt limitate.

Administrarea i.m.: dozele recomandate sunt de 0,05 – 0,15 mg midazolam/kg. De obicei, nu este necesară o doză totală mai mare de 10 mg midazolam. Acestă cale de administrare trebuie utilizată în cazuri excepţionale. Deoarece administrarea i.m. este dureroasă este de preferat administrarea rectală.

La copiii cu greutatea sub 15 kg, nu se recomandă administrarea de soluţii injectabile cu concentraţii mai mari de 1 mg midazolam/ml. Soluţiile injectabile cu concentraţii mai mari trebuie diluate până la concentraţia de 1 mg midazolam/ml.

Anestezie

Premedicaţie

Premedicaţia cu midazolam administrată cu puţin timp înainte de o procedură determină sedare (inducerea unei stări de somnolenţă şi scăderea aprehensiunii) şi afectarea preoperatorie a memoriei. Midazolamul poate fi administrat şi în asociere cu medicamente anticolinergice. Pentru această indicaţie midazolamul trebuie administrat i.m. profund într-o masă musculară mare cu 20-60 minute înainte de inducţia anesteziei sau, la copii, preferabil rectal (vezi mai jos). Este obligatorie monitorizarea adecvată a pacientului după administrarea premedicaţiei deoarece sensibilitatea interindividuală variază şi pot să apară simptome ale supradozajului.

Adulţi

Pentru sedarea preoperatorie şi pentru diminuarea memoriei evenimentelor preoperatorii, doza recomandată pentru adulţii cu scor ASA I şi II şi pacienţi cu vârsta sub 60 ani este de 0,07 – 0,1 mg midazolam/kg, administrată i.m.. Doza trebuie redusă şi individualizată atunci când midazolamul este administrat pacienţilor cu vârsta peste 60 ani, pacienţi debilitaţi sau cu afecţiuni cronice. Doza recomandată este de 0,025 – 0,05 mg midazolam/kg, administrată i.m.. Doza uzuală este de 2 – 3 mg midazolam.

Copii

Administrare rectală: doza totală de midazolam care, de obicei, variază între 0,3-0,5 mg midazolam/kg, trebuie administrată cu 15-30 minute înainte de inducţia anesteziei. Administrarea rectală a soluţiei din fiolă se realizează cu ajutorul unui aplicator din plastic fixat la capătul unei seringii. Dacă volumul care trebuie administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml.

Administrare i.m. : Deoarece administrarea i.m. este dureroasă, această cale trebuie utilizată numai în cazuri excepţionale. Este de preferat administrarea rectală. Totusi, o doză cuprinsă între 0,08 – 0,2 mg midazolam/kg administrată i.m. s-a dovedit a fi eficace şi sigură. La copiii cu vârsta între 1 – 15 ani, sunt necesare doze proporţional mai mari decât la adulţi, în funcţie de greutate.

Deoarece datele disponibile sunt limitate, nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta sub 6 luni.

La copiii cu greutate sub 15 kg nu se recomandă soluţii injectabile cu concentraţii mai mari de 1 mg midazolam/ml. Soluţiile injectabile cu concentraţii mai mari trebuie diluate până la 1 mg midazolam/ml.

Inducţia anesteziei

Adulţi

Dacă midazolamul este utilizat pentru inducţia anesteziei înainte de administrarea altor anestezice, răspunsul individual este variabil. Doza trebuie crescută treptat până la obţinerea efectului dorit, în funcţie de vârsta şi de starea clinică a pacientului. Dacă midazolamul este administrat înaintea sau în asociere cu alte medicamente administrate i.v. sau inhalator pentru inducţia anesteziei, doza iniţială a fiecărui medicament trebuie redusă semnificativ. Nivelul de anestezie dorit se obţine prin creştere treptată a dozei. Doza de midazolam administrată i.v. pentru inducţie trebuie administrată lent cu creşteri progresive. Fiecare creştere care nu trebuie să depăşească 5 mg midazolam, se injectează în 20-30 secunde, după care se aşteaptă 2 minute până la doza următoare.

• La adulţii cu vârsta sub 60 ani, o doză de 0,15 – 0,2 mg midazolam/kg, administrată i.v. este, de obicei, suficientă. La adulţii cu vârsta sub 60 ani, fără premedicaţie, doza poate fi mai mare (0,3-0,35 mg midazolam/kg, administrată i.v.). Dacă este necesar, pentru completarea inducţiei se pot folosi creşteri de aproximativ 25% din doza iniţială. Inducţia poate fi completată cu un anestezic inhalator. In cazurile rezistente, se poate folosi pentru inducţie o doză totală de până la 0,6 mg midazolam/kg, dar aceste doze mari pot prelungi perioada de recuperare.
• La adulţii cu vârsta peste 60 ani, pacienţi debilitaţi sau cu afecţiuni cronice, doza recomandată este de 0,1 – 0,2 mg midazolam/kg, administrată i.v. Adulţii cu vârsta peste 60 ani, fără premedicaţie, necesită de obicei mai mult midazolam pentru inductie; se recomandă o doză iniţială de 0,15 – 0,3 mg midazolam/kg. Pacienţii fără premedicaţie, cu boli sistemice severe sau cu alte afecţiuni debilitante, necesită, de obicei, o doză mai mică de midazolam pentru inducţie. O doză iniţială de 0,15 – 0,25 mg midazolam/kg este, de obicei, suficientă.

Sedare în anestezia combinată

Adulţi

Midazolamul poate fi administrat ca sedativ în anestezia combinată fie prin doze suplimentare intermitente mici i.v. (între 0,03 şi 0,1 mg midazolam/kg) sau prin perfuzie continuă de midazolam i.v. (între 0,03 şi 0,1 mg/kg şi oră) de regulă în asocieri cu analgezice. Dozele şi intervalele între doze variază în funcţie de răspunsul individual.

La pacienţii cu vârsta peste 60 ani, pacienţi debilitaţi sau cu afecţiuni cronice, vor fi necesare doze de întreţinere mai mici.

Sedare în unităţile de terapie intensivă

Nivelul dorit de sedare se obţine prin creşterea gradată a dozelor, urmată fie de perfuzie continuă, fie de bolus intermitent, în funcţie de necesităţile clinice, starea fizică, vârsta şi medicaţia concomitentă (vezi pct. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni).

Adulţi

Doza de încărcare i.v. care variază între 0,03 – 0,3 mg midazolam/kg trebuie administrată lent, în doze crescătoare. Fiecare administrare ulterioară de 1 – 2,5 mg midazolam trebuie injectată pe parcursul a 20-30 secunde, după care se lasă un interval de 2 minute între creşterile succesive. La pacienţii hipovolemici, cu vasoconstricţie sau hipotermici doza de încărcare trebuie redusă sau omisă. Dacă midazolamul este administrat concomitent cu analgezice puternice, acestea trebuie administrate primele pentru ca efectele sedative ale midazolamului, sumate cu sedarea produsă de analgezice, să poată fi obţinute în siguranţă.

Doza de întreţinere i.v. poate varia între 0,03 – 0,2 mg midazolam/kg şi oră. La pacienţii hipovolemici, cu vasoconstricţie sau hipotermici doza de întreţinere trebuie scăzută. Nivelul de sedare trebuie evaluat regulat. La sedarea de lungă durată se poate dezvolta toleranţă şi este posibil a fi necesară creşterea dozei.

Copii cu vârsta peste 6 luni

La pacienţii pediatrici intubaţi sau ventilaţi, doza de încărcare i.v., de 0,05-0,2 mg midazolam/kg, trebuie administrată lent pe parcursul a cel putin 2-3 minute pentru a stabili efectul clinic dorit. Midazolamul nu trebuie administrat sub formă de injecţie intravenoasă rapidă. Doza de încărcare este urmată de o perfuzie i.v. continuă cu 0,06-0,12 mg midazolam/kg şi oră (1 – 2 p,g midazolam/kg şi minut). Viteza de perfuzare poate fi crescută sau scăzută (în general cu 25% din viteza iniţială sau anterioară) după cum este necesar, sau se pot administra doze suplimentare i.v. de midazolam pentru a creşte sau menţine efectul dorit.

Atunci când se instituie o perfuzie cu midazolam la pacienţii compromişi hemodinamic, doza uzuală de încărcare trebuie stabilită prin creşteri mici, iar pacientul trebuie monitorizat pentru decelarea instabilităţii hemodinamice, manifestată de exemplu prin hipotensiune arterială. De asemenea, aceşti pacienţi sunt vulnerabili la efectele deprimante respiratorii ale midazolamului şi necesită o monitorizare atentă a ritmului respirator şi saturaţiei în oxigen.

Nou-născuţi şi copii până la 6 luni

Midazolamul trebuie adminstrat în perfuzie i.v. continuă, începând cu 0,03 mg midazolam/kg şi oră (0,5 p,g midazolam/kg şi minut) la nou-născuţii cu vârsta gestaţională sub 32 săptămâni sau cu 0,06 mg midazolam/kg şi oră (1 p,g midazolam/kg şi minut) la nou-născuţii cu vârsta gestaţională peste 32 săptămâni şi copii până la 6 luni.

Dozele de încărcare i.v. nu se recomandă la copii prematuri, nou-născuţi şi copiii până la 6 luni; se preferă ca ritmul perfuziei să fie mai rapid în primele câteva ore pentru a atinge concentraţiile plasmatice terapeutice. Viteza perfuziei trebuie reevaluată frecvent şi cu atenţie, în special în primele 24 ore, pentru a se administra cea mai mică doză eficace posibilă şi a reduce riscul de acumulare a medicamentului.

Este necesară monitorizarea atentă a frecvenţei respiratorii şi a saturaţiei în oxigen.

La prematuri, nou-născuţi şi copii cu greutate sub 15 kg, soluţiile injectabile de midazolam cu concentraţii mai mari de 1 mg midazolam/ml nu sunt recomandate. Soluţiile injectabile cu concentraţii mai mari trebuie diluate până la 1 mg midazolam/ml.

Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie diluat cu alte soluţii pentru utilizare parenterală cu excepţia celor menţionate la pct. Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa.

Dacă se intenţionează amestecarea cu alte medicamente, compatibilitatea trebuie verificată înainte de administrare.

Midazolam precipită în soluţii care conţin bicarbonat. Teoretic, soluţia injectabilă de midazolam este instabilă în soluţii cu pH neutru sau alcalin. Dacă midazolamul se amestecă cu albumină, amoxicilină sodică, ampicilină sodică, bumetamidă, dexametazonă, fosfat de sodiu, dimenhidrinat, floxacilină sodică, furosemidă, hemisuccinat de hidrocortizon, pentobarbital sodic, perfenazină, proclorperazină edisilat, ranitidină sau tiopental sodic sau trimetoprim- sulfametoxazol se formează imediat un precipitat alb.

Soluţia devine tulbure imediat, formându-se un precipitat alb, cu nafcilina sodică. Cu ceftazidimă, soluţia devine tulbure.

Cu metotrexat sodic se formează un precipiat galben. Cu clorhidrat de clonidină apare o coloraţie portocalie. Cu omeprazol sodic apare o coloraţie brună, urmată de un precipitat brun. Cu forscarnet sodic se produce gaz.

În plus, midazolamul nu trebuie amestecat cu aciclovir, alteplază, acetazolam disodic, diazepam, enoximonă, flecainidă acetat, fluorouracil, imipenem, mezlocillin sodic, feno-barbital sodic, fenitoină sodică, canrenoat de potasiu, sulbactam sodic, teofilină, trometamol, urokinază.

Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi manipularea sa

Conţinutul fiolei este pentru utilizare la un singur pacient şi trebuie folosit imediat după deschidere. Conţinutul fiolei nu trebuie utilizat dacă sunt prezente particule în suspensie. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie aruncată.

In perfuzarea continuă intravenoasă soluţia de midazolam poate fi diluată într-o proporţie de diluare de 15 mg midazolam la 100-1000 ml soluţie perfuzabilă, cu una dintre următoarele soluţii perfuzabile: clorură de sodiu 0,9%, glucoză 5 % şi 10 % şi soluţie Ringer.

Reacţii adverse şi supradozaj

Reacţii adverse

Următoarele reacţii adverse au fost raportate (foarte rar) după administrarea midazolamului pe cale parenterală:

Afecţiuni cutanate şi la nivelul anexelor : erupţii cutanate, urticarie, prurit.

Tulburări psihiatrice şi ale sistemului nervos central şi periferic: somnolenţă şi sedare prelungită, scăderea vigilenţei, confuzie, euforie, halucinaţii, fatigabilitate, cefalee, ameţeli, ataxie, sedare postoperatorie, amnezie anterogradă, a cărei durată este direct proporţională cu doza administrată. Amnezia anterogradă poate fi încă prezentă la sfârşitul intervenţiei, şi în cazuri izolate a fost raportată o amnezie prelungită.

S-au raportat, în special la copii şi varstnici, reacţii paradoxale cum sunt agitaţie, mişcări involuntare (inclusiv convulsii tonico-clonice şi tremor muscular), hiperactivitate, ostilitate, reacţii de furie, agresivitate, excitaţie paroxistică şi violenţă.

Convulsiile au fost raportate mai frecvent la prematuri şi nou-născuţi.

Administrarea midazolamului – chiar în doze terapeutice – poate duce la apariţia dependenţei fizice după o administrare i.v. prelungită, întreruperea bruscă a tratamentului poate fi însoţită de simptome de sevraj, inclusiv de convulsii.

Tulburări gastro-intestinale: greaţă, vărsături, sughiţ, constipaţie, xerostomie.

Tulburări cardio-respiratorii: evenimente adverse cardio-respiratorii severe: deprimare respiratorie, apnee, stop respirator şi/sau stop cardiac, hipotensiune arterială, modificări ale frecvenţei cardiace, efecte vasodilatatoare, dispnee, laringospasm.

Aceste incidente potenţial letale apar mai ales la adulţii peste 60 ani, la cei cu insuficienţă respiratorie preexistentă sau cu funcţie cardiacă alterată, în special când administrarea s-a făcut prea rapid sau în doză prea mare (vezi pct. Atenţionări speciale).

Tulburări generale: reacţii de hipersensibilitate generalizată: reacţii cutanate, reacţii cardio­vasculare, bronhospasm, şoc anafilactic.

Tulburări la locul injectării: eritem şi durere la locul injectării, tromboflebită, tromboze.

Supradozaj

Simptome: Simptomele supradozajului constau în principal în intensificarea efectelor farmacologice: somnolenţă, confuzie mentală, letargie şi relaxare musculară sau excitabilitate paradoxală. Simptome mai severe pot fi areflexia, hipotensiunea arterială, deprimarea cardio- respiratorie, apneea şi coma.

Tratament: În majoritatea cazurilor este necesară numai monitorizarea funcţiilor vitale. In tratamentul supradozajului trebuie acordată o atenţie deosebită funcţiilor respiratorii şi cardio­vasculare în unităţile de terapie intensivă. Antagonistul benzodiazepinic, flumazenil, este indicat în cazurile de supradozaj sever însoţit de comă sau de depresie respiratorie. Se recomandă precauţie la folosirea flumazenilului în cazurile de supradozaj polimedicamentos şi la pacienţii cu epilepsie aflaţi în tratament cu benzodiazepine.

Flumazenilul nu trebuie utilizat la pacienţii trataţi cu antidepresive triciclice, medicamente epileptogene, sau la pacienţii cu modificari ECG (prelungire de QRS sau QT ).

Alte informaţii

Păstrare

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj. A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

Ambalaj

Cutie cu 10 fiole din sticlă incoloră a câte 2 ml soluţie injectabilă. Cutie cu 10 fiole din sticlă incoloră a câte 5 ml soluţie injectabilă.

Producător

CHIESI PHARMACEUTICALS GmbH Gonzagagasse 16/16, 1010 Viena , Austria

Detinătorul Autorizatiei de punere pe piaţă

CHIESI PHARMACEUTICALS GmbH Gonzagagasse 16/16, 1010 Viena, Austria

Data ultimei verificări a prospectului Februarie, 2012