Terapia CAR-T în România, tot mai aproape de realitate. Pacienții cu cancere de sânge care nu răspund la niciun alt tratament au o nouă șansă la viață

Terapia CAR-T, un vis al medicinei care este de-abia la început, dar care are un potențial imens în tratamentul formelor grave de cancer de sânge, care nu răspund la chimioterapie, radioterapie și nici măcar la transplantul medular, începe să capete contur și la noi în țară. În câteva luni am putea avea primul pacient român tratat cu ajutorul terapiei celulare CAR-T.

Prof. dr. Alina Tănase, medic primar hematolog și președintele Societății Române de Transplant Medular, a afirmat, în cadrul unui eveniment online organizat de dr. Marius Geantă, președintele Centrului pentru Inovație în Medicină, că terapia CAR-T poate duce la remisiunea completă a anumitor forme de cancer de sânge la pacienții care nu mai obțin niciun răspuns la alte variante de tratament.

Este necesară o singură doză de „medicament”, iar ameliorarea este de multe ori imediată, la doar câteva zile după tratament.

Primul copil din lume tratat cu terapia CAR-T. Cancerul e în remisiune de 9 ani

Sunt cazuri când terapia CAR-T induce remisiunea completă a cancerului încă din prima lună. Este și cazul lui Emily Whitehead, care a fost diagnosticată cu leucemie acută limfoblastică, cea mai frecventă afecțiune malignă la copii, la vârsta de doar 5 ani, în 2010.

Părinții lui Emily și-au dat seama că este ceva în neregulă când au început să observe vânătăi și sângerări inexplicabile.

Ne pregăteam de grădiniță, abia terminase clasele pregătitoare (…). Am primit diagnosticul de leucemie acută limfoblastică și am știut că viața ni se va schimbat complet (…). I-am spus: hei, ai cancer, va trebui să luptăm din greu. Doar cei mai puternici copii din lume sunt aleși pentru a lupta cu cancerul. O să devii o eroină, pentru că o să învingi cancerul orice ar fi, povestește Tom Whitehead, tatăl lui Emily.

După doi ani de ședințe chinuitoare de chimioterapie, cancerul de sânge a recidivat, iar medicii le-au spus părinților că nu mai pot face nimic pentru Emily. Însă Tom și Kary Whitehead nu s-au dat bătuți și au decis că trebuie să facă totul pentru a-i salva viața micuței.

În 2012, ei au înscris-o pe Emily într-un studiu clinic care utiliza o terapie ce nu mai fusese anterior testată pe copii, la Universitatea Pennsylvania, condus de profesorul Carl June, medic imunolog și pionier în terapia CAR-T.

Mulți părinți spun că nu și-ar lăsa copiii să fie cobai într-un studiu științific. Dar tocmai aceste studii sunt cele care duc la descoperiri monumentale pentru omenire. În cazul nostru, terapia CAR-T a însemnat salvarea vieții lui Emily, spun părinții fetiței.

Ea este pacientul numărul 1 în studiul experimental ce viza utilizarea terapiei celulare CAR-T în tratamentul leucemiei acute limfoblastice.

La doar 8 zile după administrarea celulelor salvatoare, cancerul de care suferea Emily a intrat în remisiune. Iar astăzi, la 9 ani distanță, este o adolescentă perfect sănătoasă.

Fascinanta poveste a lui Emily poate fi citită integral pe raportuldegarda.ro sau urmărită în clipul video de mai jos.

Dr. Alina Tănase, Institutul Clinic Fundeni: „În câteva luni sperăm să avem primul pacient român tratat cu terapia celulară CAR-T”

Terapia CAR-T nu este deloc ieftină, dar potențialul pe care îl are în tratamentul cancerelor de sânge este incomensurabil.

Medicamentul – care se administrează o singură dată – costă aproximativ 340.000 de euro, însă costul final al terapiei CAR-T este de 3 sau chiar de 4 ori mai mare, dacă luăm în calcul terapia suportivă și profilactică, precum și procedura foarte complexă de laborator, logistica etc.

Spre comparație, autotransplantul medular costă 20.000 de euro, iar alotransplantul ajunge la 40.000 de euro.

Însă tratarea pacienților români cu cancere de sânge în cadrul studiilor clinice nu presupune niciun cost pentru aceștia. Sistemul de sănătate este cel care trebuie să sprijine acest demers atât de important pentru tratamentul formelor de cancer de sânge care nu mai răspund la niciun fel de intervenție terapeutică.

Avem nevoie de un program operațional care să pună la dispoziție câteva milioane de euro pentru a construi o așa-numită fabrică de medicamente, care este, în fapt, un laborator foarte performant. În cadrul acestui laborator totul trebuie să fie foarte bine standardizat, trebuie respectate condițiile standard de manipulare a celulelor vii – fluxul de aer, de personal, de materiale, apă etc.

Mai avem de făcut câteva evenimente educaționale până la sfârșitul lunii iunie pentru specialiștii oncologi-hematologi și sperăm să facem și un fel de registru, vom trimite formulare către medici pentru a afla dacă există pacienți eligibili pentru această terapie, pentru a-i include în studiul clinic.

Faptul că reușim să învățăm celulele proprii să recunoască celula tumorală este extraordinar. Noi, la Fundeni, facem toate demersurile pentru aprobarea utilizării terapiilor celulare şi rambursarea costurilor. Planul este ca în câteva luni să recoltăm primele celule. Însă depindem mult de locul liber în laborator, unde se procesează celulele salvatoare, a declarat dr. Alina Tănase.

Ce este terapia celulară CAR-T, cum funcționează

Vorbim despre o terapie complet diferită față de un medicament în percepția sa clasică, despre o terapie „vie” care se regăsește în organism atât timp cât există un antigen care poate fi țintit. Spre deosebire de un medicament clasic, terapia CAR-T (chimeric antigen receptor-T) este creată special pentru fiecare pacient în parte, de aceea și procesul de fabricație necesită o schimbare radicală, de la producție la logistică și administrare.

Procedura constă în recoltarea de limfocite de la pacient prin leucafereză, trimiterea acestora la un laborator specializat și obținerea unui concentrat de limfocite sub forma unui ser, reintrodus în organismul pacientului. Acest proces poate dura 3-4 săptămâni.

Serul concentrat este obținut prin introducerea unui vector (virus inactiv) și modificarea genetică a celulelor T, care vor recunoaște celulele canceroase. Vectorul viral introduce materialul genetic ce codifică receptorul CAR.

Cu câteva zile înainte de administrarea terapiei CAR-T, poate exista o etapă de limfodepleție, care presupune scăderea numărului de celule imune prin chimioterapie, dacă numărul acestora este crescut, pentru a pregăti infuzia limfocitelor T modificate genetic. Acest pas are drept scop facilitarea expansiunii terapiei CAR-T in vivo.

Ulterior, are loc administrarea celulelor în organismul pacientului, care încep să se multiplice, recunoscând și distrugând celulele canceroase. Practic, terapia CAR-T presupune reprogramarea celulelor imune ale pacientului să lupte împotriva cancerului.

Dr. Marius Geantă, despre CAR-T: terapie genică, terapie celulară și imunoterapie

Dr. Marius Geantă spune despre terapia celulară CAR-T că este o terapie 3 în 1 – terapie celulară, terapie genică și imunoterapie – care se folosește de „materialul clientului”.

CAR-T este un tratament administrat o singură dată – un medicament viu, creat să acționeze toată viața. Dacă reapar celulele tumorale, celulele T modificate genetic le vor recunoaște și distruge. Valoarea acestor terapii celulare vine într-un moment în care pacientul nu mai are altă soluție, a declarat dr. Marius Geantă în cadrul evenimentului.

CAR-T reprezintă o nouă dimensiune a personalizării tratamentului în oncologie, reprezentând în același timp:

• Terapie celulară – Limfocitele T ale pacientului sunt prelevate și modificate prin biotehnologie astfel încât să exprime un receptor himeric (CARs), ulterior fiind administrate pacientului cu scop terapeutic.

• Imunoterapie – Spre deosebire de terapiile oncologice convenționale (chimioterapie, radioterapie, chirurgie), imunoterapia este o metodă nouă care folosește capacitatea sistemului imun de a recunoaște și distruge celulele tumorale.

• Terapie genică – Pentru exprimarea receptorului himeric (CAR) e nevoie de introducerea mesajului genetic la nivelul limfocitelor. Cel mai frecvent se utilizează un vector viral, dar recent este explorată și varianta de editare genomică CRISPR-Cas9.

Terapii celulare CAR-T aprobate

Primele două terapii celulare CAR-T au primit aprobare din partea FDA în 2017. Este vorba despre tisagenlecleucel (Kymriah – cu indicație în leucemia acută limfoblastică) și axicabtagen ciloleucel (Yescarta – pentru limfomul difuz cu celule B mari, cea mai frecventă formă de limfom non-Hodgkin). Din 2018, cele două terapii CAR-T sunt aprobate și în Uniunea Europeană.

Acestea au demonstrat rezultate fără precedent la pacienții cu neoplasme hematologice pentru care erau epuizate opțiunile terapeutice. Societatea Americană de Oncologie Clinică declara terapiile CAR-T inovația anului 2018.

Pe lângă cele două tratamente aprobate, mai multe tipuri de terapii celulare CAR-T, atât de tip autolog cât și allogen, sunt evaluate în peste 800 de studii clinice pentru diferite tipuri de neoplasme – alte tipuri de leucemii și limfoame, dar și cancer de sân, cancer pulmonar, cerebral, hepatic, gastric, mielom multiplu, cancer ovarian etc.

Însă cancerele hematologice sunt principalele vizate de terapia CAR-T.

Știm markerii de suprafață în cancerele de sânge, de aceea aplicabilitatea terapiei CAR-T este țintită pe aceste neoplasme. Pacienții cu cancer aflați în studii clinice cu această terapie au intrat în remisiune parțială sau completă la 3 luni, la 6 luni. Există însă și un procent de pacienți la care boala reapare, la fel ca după transplantul medular. Timpul ne va arăta valoarea maximală a acestei terapii.

Când vom descoperi în detaliu markerii de suprafață pentru diverse tipuri de neoplasme, inclusiv cu tumori solide, atunci putem spune că terapia CAR-T nu mai are limite și că putem distruge orice fel de cancer, a adăugat dr. Alina Tănase.

Ce reacții adverse pot apărea în urma terapiei CAR-T

Deși extrem de promițătoare, terapia CAR-T presupune reacții adverse severe. Aproape jumătate dintre pacienții eligibili ajung în secția de Terapie Intensivă după tratament, ca urmare a sindromului de eliberare de citokine, reacție imună la această distrucție majoră de celule tumorale.

Rata de mortalitate în secția de Terapie Intensivă la acești pacienți este de aproape 40%. Dar în aceste cazuri vorbim despre comorbidități asociate, despre capacitatea organismului de a lupta. Cu cât tratamentul este început mai devreme, cu atât nivelul de citokine va fi mai scăzut și cu atât șansele pacientului să iasă din aceste complicații sunt mai mari, a declarat dr. Alina Tănase.

Această furtună de citokine se manifestă prin: febră, vărsături, dificultăți de respirație, dureri și tensiune arterială scăzută și valori scăzute ale trombocitelor (componente care ajută la coagularea sângelui), ale hemoglobinei (proteina din globulele roșii care transportă oxigenul în organism) sau ale globulelor albe, inclusiv ale neutrofilelor și limfocitelor.

De asemenea, există riscul de toxicitate neurologică, un fenomen care apare la foarte mulți dintre pacienții cu leucemie acută tratați prin terapia CAR-T. Pot apărea simptome neurologice grave, precum dezorientarea, pierderea capacității de a vorbi, de a scrie etc. Pacienții cu istoric de afecțiuni ale sistemului nervos central, cum sunt crizele epileptice sau ischemia cerebrovasculară, pot fi expuși unui risc crescut de apariție a unor astfel de efecte neurologice severe.

De asemenea, pacienții tratați cu terapia celulară CAR-T sunt mai susceptibili să dezvolte infecții sau chiar disfuncții multiple de organ cu efect letal.

Cu toate acestea, dovezile științifice indică faptul că balanța risc-beneficiu este favorabilă terapiei CAR-T. Noi terapii celulare aflate în studii clinice prezintă un profil de siguranță mult mai bun, permițând activarea celulelor T în momente-cheie, astfel încât să fie redus riscul de reacții adverse severe.

Monitorizarea strictă a pacientului minimum 14 zile în secția de transplant, asigurarea unui mediu optim, administrarea profilactică a medicamentelor necesare și experiența echipei multidisciplinare sunt esențiale pentru reușita tratamentului.

Pacienții eligibili pentru terapie CAR-T

Gestionarea efectelor adverse grave după terapia CAR-T, costul foarte ridicat pentru producerea tratamentului, dificultățile logistice și instruirea personalului medical specializat sunt doar câteva dintre problemele pentru care trebuie găsite soluții în viitorul apropiat.

Trebuie menționat însă că accesul pacienților cu cancere de sânge la terapia celulară CAR-T nu este facil, deoarece criteriile de eligibilitate sunt stricte.

În cazul terapiei CAR-T cu Kymriah, sunt considerați eligibili pacienții sub 25 de ani cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractar, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau cu recăderi ulterioare.

Yescarta este indicată pentru tratamentul adulților cu limfom difuz cu celulă B mare, refractar sau recidivat și pentru tratamentul limfomului primar mediastinal cu celulă B mare, după cel puțin două linii de terapie sistemică.

Însă, din cauza terapiilor sistemice anterioare, pacienții oncologici pot prezenta un status precar și risc extrem de crescut de reacții adverse severe la terapia CAR-T. Din acest motiv doar pacienții cu alte tratamente în antecedente realizate fără succes dar cu status funcțional bun sunt considerați eligibili pentru această formă de tratament.