Sange menstrual cu cheaguri
Dr. Andreas Vythoulkas Medic specialist obstetrica-ginecologie

Buna ziua, pastilele anticonceptionale pot da astfel de dereglari, fie la inceputul utilizarii... citește

Cele mai
Caută în:

Boala Alzheimer familiala FAD3 (PSEN1)

Cuprins
Informatii generale
Boala Alzheimer subtipul 1 (FAD1)
Boala Alzheimer subtipul 3 (FAD3)
Boala Alzheimer subtipul 4 (FAD4)
Recoltarea
Metoda
sus

Informatii generale

Boala Alzheimer este o boala neurologica degenerativa comuna care evolueaza cu atrofie cerebrala progresiva difuza, manifestata clinic prin pierderea functiilor cognitive si tulburari comportamentale. Apare, in general, dupa varsta de 60-65 de ani (subtipul 2), dar exista si forme care debuteaza precoce (subtipurile 1, 3 si 4). Aproximativ 25% din cazuri sunt familiale, iar dintre acestea 95% sunt forme cu debut tardiv (cu varsta >60-65 ani), iar 5% cu debut precoce (varsta <65 ani). 1% din cazuri sunt reprezentate de pacientii cu sindrom Down (trisomia cromozomului 21), care dupa varsta de 40 ani evolueaza aproape invariabil cu boala Alzheimer.

Cauza

Frecventa %

Sindrom Down

<1%

Forma familiala

~25%

-cu debut tardiv (AD2)

15%-25%

-cu debut precoce BA (AD1, AD3, AD4)

<2%

Forma sporadica

~75%

Boala Alzheimer (BA) este o afectiune caracterizata prin dementa, care de obicei incepe cu modificari minime ale memoriei, confuzie, capacitatea de judecata alterata, tulburari de limbaj, de comportament, de personalitate, pierderea abilitatii de a gandi corect si de a efectua activitatile zilnice, agitatie, halucinatii, care devin din ce in ce mai severe si, in cele din urma, incapacitante. Ocazional, se poate manifesta prin convulsii, cresterea tonusului muscular, mioclonii, incontinenta, mutism sau caracteristici comune Parkinson-ului. Durata tipica a bolii este 8-10 ani, cu variatii de la 1 la 25 ani.

Stabilirea diagnosticului de boala Alzheimer se bazeaza pe evaluarea clinica si neuropatologica. Gold standard-ul in diagnosticul bolii Alzheimer ramane, din pacate, examinarea neuropatologica necroptica. Cu toate acestea, diagnosticul clinic este corect in aproximativ 80-90% din cazuri si se bazeaza pe:

- semne clinice: dementa lent progresiva;

- neuroimagistice: – atrofie corticala pe CT sau RMN;

                             – hipometabolism cerebral difuz pe PET;

- examenul lichidul cefalorahidian (LCR): scaderea amiloidului Aβ  si cresterea proteinei tau.

In urma examenului anatomo-patologic putem identifica:

- atrofia scoartei cerebrale cu micsorarea circumvolutiilor, predominant in regiunile frontala, parietala si temporala, hidrocefalie externa si interna la examenul macroscopic;

- leziuni caracteristice, evidentiate prin tehnici speciale de colorare si impregnare argentica la examenul microscopic:

- placile senile vizibile printre celulele nervoase, care reprezinta o acumulare de β-amiloid, localizat in special la nivelul terminatiilor presinaptice ale neuronilor, formand placi insolubile si impiedicand astfel transmiterea influxului nervos;

- degenerescenta neurofibrilara ce consta in formarea la nivelul perikarionilor a unor fascicule dense dispuse ca niste ghemuri, constituite in principal dintr-o proteina asociata microtubulilor, numita tau; in boala Alzheimer, proteinele tau sunt anormale, microtubulii sunt afectati, iar neuronii nu mai pot functiona normal;

- degenerescenta granulo-vacuolara – vacuole ce contin granule de natura inca neprecizata, prezente in citoplasma neuronilor, in special in hipocamp.

Cauza bolii Alzheimer este necunoscuta, dar tot mai multi cercetatori cred ca anumiti factori de risc, care includ varsta inaintata, prezenta alelei e4 a genei APOE, obezitatea, rezistenta la insulina, factori vasculari, dislipidemie, hipertensiune arteriala si factori inflamatori declanseaza o cascada fiziopatologica care conduce la aparitia bolii Alzheimer si dementa.

Mutatii in genele care codifica proteinele: APP (pe cromozomul 21), PSEN1 – presenilina 1 (pe cromozomul 14), PSEN2 – presenilina 2 (pe cromozomul 1) determina fara echivoc, boala Alzheimer.

Proteina precursoare a β-amiloidului (APP) este o proteina transmembranara de tip I, ce joaca un rol central in patogeneza bolii. Clivarea secventiala a APP de catre β si γ-secretaza genereaza β-amiloidul (Aβ), care se depoziteaza in creierul pacientilor afectati sub forma de placi senile si reprezinta unul din principalele semne patologice. γ-secretaza este un complex proteolitic care scindeaza domeniul transmembranar al APP pana cand acesta este suficient de redus pentru a permite eliberarea de Aβ din membrana. Peptidele generate de clivajul γ-secretazei difera prin capatul carboxi-terminal. Produsul majoritar este Aβ40, in timp ce Aβ38 si Aβ42 reprezinta categoriile minore. Aβ42, peptid neurotoxic si predispus la agregare, este considerat a fi agentul cauzal al initierii cascadei de evenimente patogene, care determina moarte neuronala, alterarea sinapselor, formarea de ghemuri neurofibrilare si placi senile si, in cele din urma, neurodegenerescenta si dementa. Cresterea productiei de Aβ42 sta la baza mutatiilor asociate cu BA familiala care se manifesta cu debut precoce. Majoritatea mutatiilor din formele familiale au fost gasite in PSEN1, ce codifica subunitatea catalitica a γ-secretazei (presenilina 1), in timp ce doar cateva mutatii au fost gasite in PSEN2. Putine forme familiale au fost asociate cu mutatii la nivelul genei APP si determina o crestere a productiei de Aβ42.

In general, toate persoanele cu sindrom Down dezvolta semne distinctive neuropatologice de BA dupa varsta de 40 ani, iar 50% prezinta si semne clinice de declin cognitiv. Asocierea dintre BA si sindrom Down se datoreaza supraexpresiei genei APP de pe cromozomul 21, ce codifica proteina precursoare a amiloidului (APP). Acumularea de β-amiloid incepe in cazul acestor pacienti in prima decada de viata. Exista 2 studii care nu au gasit nici o asociere intre prezenta genei APOE si varsta de debut a dementei la persoanele cu sindromul Down, dar exista si studii care asociaza varsta debutului dementei cu polimorfismul genei APP.

Schupf et al. au constatat un risc crescut inexplicabil de BA la mamele care au nascut copii cu sindrom Down inainte de varsta de 35 ani.

Asocierea alelei e4 a genei APOE cu BA este semnificativa. Apolipoproteina E (APOE) joaca un rol important in metabolismul lipoproteinelor si homeostaziei colesterolului in creier. Exista 3 izoforme ale proteinei: E2, E3, E4, care sunt codificate de 3 alele diferite e2, e3 si e4. Purtatorii  alelei e4 a genei APOE au riscul cel mai mare de a dezvolta BA. Homozigotii pentru alela e4 a genei APOE dezvolta de obicei BA la o varsta mai mica fata de heterozigoti. Genotiparea APOE nu este nici specifica, nici sensibila si poate avea un rol adjuvant in diagnosticul BA la persoanele simptomatice, dar se pare ca in testarea persoanelor asimptomatice rolul este minor. Astfel, prezenta alelei e4 nu este nici necesara, nici suficienta pentru a dezvolta BA.

S-a sugerat ca mai mult de 50-60% din cazurile de BA sunt forme determinate multifactorial. Recent, modificari la nivelul cromozomilor 1, 9, 10, 12 si 13 au fost evidentiate in forma cu debut tardiv.

Studiile efectuate pana in prezent au sprijinit ideea ca BA forma cu debut tardiv este o tulburare complexa care poate implica mai multe gene. Bertram et al (2007) a efectuat o analiza a acestor date si in acest moment sunt disponibile urmatoarele informatii:

  • este bine documentata asocierea formei cu debut tardiv cu alela e4 a genei APOE.; aceasta, prin mecanisme inca necunoscute, afecteaza varsta de debut determinand un debut mai precoce;
  • o serie de alte potentiale gene sunt in curs de investigare:
    • SORL1 pe cromozomul 11q23, o proteina implicata in traficul de proteine APP;
    • A2M pe cromozomul 12;
    • GST01 si GST02 pe cromozomul 10;
    • GAB2 pe cromozomul 11q14 interactioneaza cu alela e4 de pe gena APOE;
    • CALHM1 pe cromozomul 10q24; CALHM1 influenteaza homeostazia calciului si se asociaza cu debut tardiv;
    • TOMM40 situata pe cromozomul 19q foarte aproape de locusul ApoE; TOMM40 a fost implicata in forma de boala cu debut tardiv;
    • clusterina (CLU, APOJ);
    • CR1 si PICALM;
  • studii genetice efectuate intr-o populatie olandeza sugereaza o legatura intre BA si cromozomii 1q22, 3q23, 10q22 si 11q254.

Trei forme familiale cu debut precoce, cauzate de mutatii in una din cele trei gene: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) sau PSEN2 (21q31-q42), sunt recunoscute:

1. boala Alzheimer subtipul 1 (FAD1) – reprezinta 10-15% din cazuri si este determinata de mutatia genei APP, care codifica β amiloidul A4;

2. boala Alzheimer subtipul 3 (FAD3) – reprezinta 30-70% din cazurile cu debut precoce si este cauzata de mutatia genei PSEN1, care codifica presenilina-1;

3. boala Alzheimer subtipul 4 (FAD4) – reprezinta mai putin de 5% din totalul formelor cu debut precoce si este cauzata de mutatii ale genei PSEN2.

Forma familiala cu debut precoce este transmisa autozomal dominant, ceea ce semnifica un risc de imbolnavire pentru rudele de gradul I de 50%. Aceasta afectiune este diagnosticata in familiile care au mai mult de un membru cu BA (de obicei mai multe persoane afectate in generatie), la care varsta de debut este constant mai mica de 60-65 ani si de cele mai multe ori apare inainte de 55 ani.   

Gena

Localizare pe cromozom

Proteina codificata

Numar de mutatii

PSEN2

1q31-q42

Presenilina-2

8

APP

21q21

Amiloidul β A4

20

PSEN1

14q24.3

Presenilina-1

124

 

Gena

Mutatii detectate

Procentul de forme cu debut precoce atribuite mutatiilor din gena

Frecventa depistarii mutatiei

PSEN1

Deletia exonului 9

30%-70%

~2%

Variante secventiale

~98%

PSEN2

Variante secventiale

<5%

~100%

APP

Modificari in exonii 16 si 17

10%-15%

~100%

Duplicare genica partiala sau totala

Necunoscuta

 

sus

Boala Alzheimer subtipul 1 (FAD1)

Este o dementa observata in familiile cu mutatii APP si are un aspect tipic de BA cu debut de obicei la 40–50 de ani  (ocazional 60 ani).

Gena APP este alcatuita din 19 exoni si codifica o proteina precursoare mare, formata din 695-770 aminoacizi. Aceasta este clivata proteolitic si formeaza β-amiloidul. Amiloidul Aβ este de asemenea codificat de exonii 16 si 17.

Cea mai frecventa mutatie la nivelul genei APP este p.Val717Ile. Substitutii cu fenilalanina si glicina pot sa apara, de asemenea, la acest codon. Modificari ale unor nucleotide in exonul 16 (c.2010G>T si c.2011A>C) pot produce asa-numita mutatie suedeza.

Duplicarea genei APP a fost raportata la cateva familii.

Cele mai frecvente mutatii aparute in gena APP sunt mentionate in tabelul alaturat4:

Modificari nucleotidice

Modificari deAA

c.2149G>A

p.Val717Ile

c.2010G>T

p.Lys670Asn

c.2011A>C

p.Met671Leu

c.2075C>G

p.Ala692Gly

c.2078A>G

p.Glu693Gly

 

sus

Boala Alzheimer subtipul 3 (FAD3)

Apare de obicei in decada a 4-a sau a 5-a  de viata, dar au fost raportate cazuri de debut la 30 ani sau dupa 60 ani (debutul dupa 65 ani este considerat o forma rara). Progresia este relativ rapida (6-7 ani) si se asociaza cu convulsii, mioclonii, tulburari de vorbire si paraplegie spastica.

Gena PSEN1 codifica o proteina alcatuita din 467 aminoacizi ce cuprinde intre 7 si 10 (probabil 8 ) domenii hidrofobe transmembranare.

Presenilina-1 este o proteina asemanatoare cu presenilina-2, regiunile diferite gasindu-se la capatul amino-terminal si la nivelul domeniului citosolic. Proteina actioneaza ca parte a complexului proteolitic gama-secretaza, ce duce la formarea β-amiloidului. Presenilina-1 prezinta omologie functionala si cu o proteina apartinand C. Elegans, SEL-12, care faciliteaza semnalizarea mediata de receptorul familiei Notch/LIN-12. Soareci knock-out PSEN1 mor in utero deoarece prezinta tulburari scheletale severe.

Regiunea de codificare a presenilinei-1 este formata din zece exoni numerotati de la 3 la 12. Exonul 8 si o parte din exonul 3 se pot imbina, determinand aparitia unor izoforme proteice scurte. Uneori intre exonii 10 si 11 poate fi introdus un nou exon.

Alterari in gena PSEN1 duc la cresterea productiei unei izoforme de dimensiuni mai mari de β-amiloid, care este neurotoxica si predispusa la autoagregare.

Mutatiile PSEN1 au fost raportate in familii de japonezi, afro-americani si africani. Mutatia p.Ala431Glu a fost raportata in familiile mexicane, iar mutatia p.Glu280Ala in familiile columbiene.

Mai mult de 40 mutatii care au ca rezultat aparitia formelor cu debut precoce au fost descrise in mai mult de 50 de familii4.

Modificari nucleotidice

Modificari de AA

c.236C>T

p.Ala79Val

c.265G>T

p.Val89Leu

c.338T>C

p.Leu113Pro

c.415A>G

p.Met139Val

c.436A>C

p.Met146Leu

c.509C>T

p.Ser170Phe

c.548G>T

p.Gly183Val

c.697A>G

p.Met233Val

c.767A>C

p.Tyr256Ser

c.839A>C

p.Glu280Ala

c.1175T>C

p.Leu392Pro

c.1292C>A

p.Ala431Glu

 

sus

Boala Alzheimer subtipul 4 (FAD4)

Are un debut ce variaza de la 40 la 75 ani, dar pot exista cazuri cu aparitie dupa varsta de 80 ani. Durata medie a bolii este de 11 ani.

Gena PSEN2 include 12 exoni si codifica o proteina de 448 AA, care prezinta omologie cu presenilina-1. Presenilina-2 este o proteina cu 8 domenii transmembranare. Primii 2 exoni codifica regiunea 5′ netranslatata.

Mutatiile genelor PSEN1 sau PSEN2 determina depunerea excesiva de β amiloid asociata cu degenerescenta neurofibrilara, ce consta in formarea la nivelul neuronilor a unor fascicule dense dispuse ca niste ghemuri si angiopatie amiloida.

Mutatia p.Asn141Ile se intalneste la o populatie germana de pe Volga, iar mutatia p.Met239Val a fost raportata intr-o populatie italiana4.

Modificari nucleotidice

Modificari deAA

c.422A>T

p.Asn141Ile

c.717G>A

p.Met239Val

Majoritatea indivizilor diagnosticati cu forme de boala cu debut precoce au avut un parinte afectat. Deoarece debutul este de obicei la maturitate si progresia este rapida, parintii nu mai sunt in viata la data diagnosticarii copiilor lor.

Ocazional, nici unul din parinti nu este identificat ca avand boala, dar o ruda de gradul doi (unchi, matusi si/sau bunici) are sau a avut BA cu debut precoce.

Deoarece BA este genetic heterogena, consilierea genetica a persoanelor cu BA si a membrilor familiilor lor trebuie sa fie adaptata la informatiile disponibile pentru aceasta familie. In forma determinata multifactorial, riscul de imbolnavire la rudele unui pacient se poate aprecia numai empiric, iar cu ocazia consultului trebuie informat pacientul ca BA este o afectiune comuna si ca riscul global pentru orice individ de a dezvolta dementa pe parcursul vietii este de aproximativ 10-12%. Rudele de gradul I al unui pacient cu BA (un singur caz intr-o familie) au un risc cumulativ de aparitie a bolii de aproximativ 15-30%. Acest risc este de aproximativ 2.5 ori mai mare decat riscul de fond (~27% vs 10.4%).

Pentru testarea adultilor asimptomatici cu risc sunt disponibile in laboratorul nostru teste pentru mutatii la nivelul genelor PSEN1, PSEN2 si APP. Astfel de teste nu sunt utile pentru estimarea varstei de debut, severitatii, tipului de simptome sau modalitatii de progresie a  bolii.

Testarea persoanelor asimptomatice cu risc de boala implica, de obicei, interviuri pre-test, in care sunt solicitate motivele testarii, sunt discutate cunostintele individuale ale pacientului despre forma cu debut precoce, posibilul impact al rezultatelor testelor pozitive sau negative si este evaluat statusul neurologic. Cei care doresc testarea ar trebui sa fie consiliati cu privire la eventualele probleme pe care le pot intampina legate de sanatate, invaliditate, educatie, discriminare, interactiune sociala si familiala.

Diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut pentru o mutatie PSEN1 este posibil prin analiza ADN-ul extras din celule fetale obtinute prin amniocenteza, de obicei efectuata la aproximativ 15-18 saptamani de gestatie sau biopsia vilozitatilor coriale, la aproximativ 10-12 saptamani de gestatie. Mutatiile cauzatoare de boala trebuie sa fie identificate inainte de testarea prenatala la un membru afectat al familiei1;3;4.

sus

Recoltarea

● stabilirea diagnosticului la persoanele afectate (se recomanda sa se inceapa cu testarea pentru mutatiile PSEN1);
● testarea rudelor adulte cu risc crescut in scop predictiv (penetranta mutatiilor PSEN1 este completa pana la varsta de 65 ani; penetranta mutatiilor PSEN2 este de ~95%);
● diagnostic prenatal.
Specimen recoltat – sange venos5.
Recipient de recoltare - vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant5.
Cantitate recoltata -  5 mL sange5.
Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate sau hemolizate5.
Stabilitate proba – 7 zile la 2-8ºC5.

sus

Metoda

Secventierea tuturor exonilor genelor PSEN1, PSEN2 si APP + analiza deletiilor/duplicatiilor MLPA5.

Sursa:
Analize medicale de laborator si dictionar medical online, Synevo

Bibliografie

1.KOWALSKA A. Genetic basis of neurodegeneration in familial Alzheimer’s disease. In Pol. J. Pharmacol, 2004, 56, 171–178.
2.Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.
3.Thomas D Bird, MD. Alzheimer Disease Overview. Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication.
4. Thomas D Bird, MD. Early Onset Familial Alzheimer Disease Overview, Gene Reviews, 2007.  ww.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication.

Citește și:
Boala Alzheimer familiala FAD3 (PSEN1)
Boala Alzheimer familiala FAD4 (PSEN2)
Boala Alzheimer familiala FAD1 (APP)

Toate materialele si sfaturile furnizate prin intermediul CSID.ro trebuie vazute ca simple informatii si nu ca analize si sfaturi medicale complete. CSID.ro nu isi propune sa inlocuiasca consultul medical de specialitate. Utilizatorii nu trebuie sa isi fundamenteze actiunile viitoare pe sfaturile furnizate de CSID.ro, pentru ca intotdeauna diagnosticul medical necesita consultarea in persoana a unui medic specialist. Toata informatia prezentata pe site este furnizata fara nici un fel de garantie, expresa sau sugerata. Informatia prezentata poate include inacurateti de ordin tehnic sau erori de tastat. Informatiile acestui site va sunt oferite cu buna credinta, din surse apreciate ca fiind de incredere.



Sursă: Laboratoarele Synevo România
Cele mai citite din Analize medicale din ultimele 7 zile
  • Testul de paternitate

    Testul de paternitate este un test genetic prin care se stabileste daca...

  • Sideremie

    Cantitatea totala de fier din organism difera in functie de varsta si...

  • Vitamina D3 (1,25-(OH)2-Vitamina D3)

    Vitaminele D sau calciferolii sunt sintetizate din provitamine prin clivajul...

  • Coprocitograma

    Coprocitograma este o tehnica uzuala, care stabileste un diagnostic prezumtiv...

  • Fibromax

    Investigatia FibroMax, dezvoltata de BioPredictive, constituie o combinatie...

  • Calciu ionic

    Aproximativ jumatate (45%) din cantitatea totala de calciu plasmatic este...

Scorpion Scorpion 23 octombrie - 21 noiembrie

Colaborările şi creativitatea sunt profitabile şi s-ar putea să mai ai noroc într-o investiţie legată de casă. Această lună este excelentă pentru a-ţi promova imaginea, talentele, serviciile,...citește mai departe

×

One.ro
"Refuzăm să creştem nişte nesimţiţi". Mila Kunis dezvăluie de ce nu le cumpără copiilor cadouri de Crăciun "Refuzăm să creştem nişte nesimţiţi"....
Angelina Jolie, despre Shiloh: ”Dacă...
Cum arăta garsoniera în care Dani Oţil...
Zf.ro
Bomba a EXPLODAT în această dimineaţă. ADEVĂRUL care cutremură România. Ce s-a putut afla despre Bucureşti şi Ardeal este şocant Bomba a EXPLODAT în această dimineaţă....
BusinessMagazin.ro
Viaţa de lux "închiriată". SECRETUL din spatele unor imagini postate pe Instagram - GALERIE FOTO Viaţa de lux "închiriată". SECRETUL din...
Cum arată casă Nadiei Comăneci din SUA...
De ce ating POLIŢIŞTII unul dintre farurile...
Descopera.ro
Cele trei LITERE din limba română pe care le folosim cel mai puţin. Au apărut în ALFABET abia în 1982 Cele trei LITERE din limba română pe care...
Cel mai DEVIANT comportament SEXUAL a avut...
Cea mai PĂCĂTOASĂ femeie! Pasiunea ei...
Mediafax.ro
Vremea se schimbă RADICAL. ANM a emis în urmă cu puţin timp cod PORTOCALIU şi galben / HARTA Vremea se schimbă RADICAL. ANM a emis în...
Hagi, invitat de un copil la ziua lui de...
DESECRETIZAREA secolului! Cine l-a UCIS...
Gandul.info
Moment istoric pentru Spania. Decizia de ultimă oră a Guvernului care RĂSTOARNĂ TOATE IPOTEZELE. Catalonia primeşte LOVITURA de graţie Moment istoric pentru Spania. Decizia de...
Se schimbă HARTA UE. Decizia istorică...
Un german a văzut această imagine din...
DA.ZF.ro
5 drumuri magice din România pe care poţi evada cu maşina - GALERIE FOTO 5 drumuri magice din România pe care poţi...
Cele 7 minuni ale României: locuri spectaculoase...
TOP 5 plaje sălbatice, foarte aproape de...
ProSport.ro
Maria Şarapova, DE NERECUNOSCUT! Declaraţie neaşteptată despre Simona Halep: ”A fost emoţionant” Maria Şarapova, DE NERECUNOSCUT! Declaraţie...
EXCLUSIV! Situaţia UMILITOARE în care...
SUPERB | Ca de la campioană la campioană!...
ApropoTv.ro
Şerban Huidu îşi terorizează chiriaşii: "A făcut un scandal monstru" Şerban Huidu îşi terorizează chiriaşii:...
Elena Gheorghe a strălucit la botezul micuţei...
Bursucu a slăbit 16 kilograme. La ce alimente...
Go4it.ro
Se plimba în zona pe unde a trecut un uragan când a făcut o descoperire ŞOCANTĂ. Iată ce ieşea din pământul răscolit de furtună. A alertat imediat autorităţile, iar un fotograf a venit la faţa locului. „Ar putea avea peste 1.000 de ani!” [FOTO] Se plimba în zona pe unde a trecut un uragan...
ProMotor.ro
Veşti excelente pentru cei care vor să intre în posesia permisului de conducere. De azi e totul mult mai uşor Veşti excelente pentru cei care vor să...
Care este SECRETUL acestui semn pe maşină....
Oferta de toamnă a ANAF-ului. Cea mai accesibilă...
ULTIMA ORĂ
După Brad Pitt, a venit rândul Angelinei Jolie să îşi refacă viaţa. Cine este noul iubit al actriţei

Citarea se poate face în limita a 250 de semne. Nicio instituţie sau persoană (site-uri, instituţii mass-media, firme de monitorizare) nu poate reproduce integral scrierile publicistice purtătoare de Drepturi de Autor fără acordul Mediafax Group.